индуктор цитохрома что это
Индуктор цитохрома что это
Подавляющее большинство реакций первой фазы метаболизации катализируется ферментами, называемыми оксидазной системой цитохрома Р450 со смешанной функцией, цитохромами Р450 или просто Р450. Эти ферменты, как считали сначала, сходны с митохондриальными цитохромами; они красные (пигменты) и в определенных условиях максимально поглощают лучи с длиной волны 450 нм. У человека описано более 20 различных Р450-ферментов.
Большинство тех из них, что участвует в метаболизаиии лекарств, по-видимому, кодируется генными семействами CYP1, CYP2 и CYP3. Субстраты для CYP2D6 перечислены в таблице ниже. Следует отметить, что ацетаминофен метаболизируется цитохромами P450IA2 и Р450IIЕ1. Каждое семейство Р450 делят на подсемейства, обозначаемые заглавными буквами, а отдельные Р450-ферменты — арабскими цифрами.
Так, P450IA1 и P450IA2 — индивидуальные ферменты внутри одного семейства и подсемейства Р450, т. е. очень близкие между собой.
Р450 в печени. Многие лекарства, по-видимому, метабол изируются в печени единственной формой Р450, поскольку каждая из них обладает уникальным активным связывающим участком, способным метаболизировать лекарство. Похоже, что в семейство CYP1 у человека входит всего два гена — CYPIA1 и CYP11A2. Постоянно экспрессируется в человеческой печени только один из них — CYP1A2.
Каталитическая активность печеночного Р4501А1 усиливается у пациентов, курящих сигареты или регулярно потребляющих приготовленную на углях пищу. P450IA2 представляет собой гидроксилазу арильных углеводородов, причем именно этот печеночный Р450 лучше всего соответствует ферменту, называвшемуся раньше Р448. P450II — самое крупное известное к настоящему времени семейство человеческих цитохромов Р450.
Человеческий P450IIE индуцируется этанолом и соответствует микросомной этанолокислящей системе (МЭОС). Р450IIЕ1 индуцируется также изониазидом, но не фенобарбиталом. P450IIC и P450IID экспрессируются в печени, но индуцирующие их агенты не выявлены. Гены P450III индуцируются глюкокортикоидами, антиэпилептическими средствами и антибиотиками-макролидами. Р450IIIА4 — основной фермент этой группы, присутствующий в печени взрослых людей. В печени плода основная доля Р450-ферментов соответствует Р450IIIА7. У мужчин печеночная активность семейства P450III выше, чем у мужчин.
Лекарства, служащие субстратами для Р450IIIА, должны метаболизироваться медленнее, если пациент одновременно принимает ингибиторы Р450IIIА, и быстрее при приеме индукторов Р450IIIА.
CYPIID6. Значительное количество лекарств с потенциально сильным ингибирующим действием метаболизируется изоферментом P450IID6. Флуоксетин и его главный метаболит норфлуоксетин являются сильными ингибиторами цитохрома P450IID6 (CYPIID6) и препятствуют печеночной метаболизации им лекарств, что приводит к заметному повышению их уровня в плазме и ассоциированной интоксикации.
Р450 в кишечнике. Р450 присутствуют в клетках кишечных крипт, а их максимальная концентрация наблюдается в энтероцитах вершины ворсинки. Они сосредоточены главным образом в апикальной части зрелого энтероцита, залегая полосой сразу под щеточной каемкой. Основной энтероцитарный Р450 у человека относится к семейству Р45IIIА, а точнее это P450IIIA4.
Энтероцитарный P450IIIA эффективно катализирует первую стадию метаболизма некоторых перорально принимаемых лекарств. Таким образом, большинство липофильных агентов прежде, чем попасть во внутреннюю среду тела, должно пересечь зону с высокой плотностью Р450.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Система цитохрома P450 как основа межлекарственных взаимодействий. Драпкина О.М.
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– А сейчас мне придется – ну, не придется, я с удовольствием расскажу о системе Цитохрома P450 как основе межлекарственных взаимодействий – сейчас будет моя лекция.
Послушав Антона Вячеславовича, я поняла, что в принципе, действительно, мы будем говорить об очень похожих вещах. И тоже клинический пример – вот я предлагаю обсудить его вместе. Это клинический пример, естественно, из жизни. Вот он, как сказал, не совсем корректный термин профессор Наумов, вот он – «букет» нозологий: та же самая полиморбидность или мультиморбидность. Пациент пожилой, пенсионер, что тоже важно все-таки, потому что здесь… Мы никогда не задумываемся о том, как он потом будет обеспечивать себя препаратами, ведь это…
Антон Вячеславович Наумов, профессор, доктор медицинских наук:
– К сожалению, это – социальные проблемы.
Драпкина О.М.:
– Мне кажется, есть возможность хотя бы иногда это учитывать, чтобы потом он не переходил с одного препарата на другой. Здесь, наверно, дженерики в большей степени я буду обдумывать, например.
Перенес инфаркт миокарда, у него было стентирование, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сахарный диабет. Понятно, что у него есть атеросклероз, плюс у него еще есть язвенная болезнь, у него есть хроническая обструктивная болезнь легких. Даже если быстренько посмотреть – 100% будет полипрагмазия.
Сначала надо полечить хроническую сердечную недостаточность. Здесь еще не все, что нужно было бы ему дать: плюс еще, наверно, Спиронолактон здесь показан. По поводу дислипидемии, артериальной гипертензии – как минимум статин, и дозировкой мы тоже будем, скажем так, играть, потом подумаем все-таки, какой статин ему давать. По поводу артериальной гипертензии – у такого пациента это 100% будет комбинированная гипотензивная терапия. Профилактика тромбоза: я напомню, что у него есть стент, уже он перенес инфаркт миокарда – это двойная антитромбоцитарная терапия в течение года. И он получает на момент знакомства Омепразол.
И что происходит? Наблюдаем за этим пациентом, и через некоторое время у него случается повторный инфаркт миокарда. У него стеноз стента, соответственно, мы понимаем, что была какая-то брешь в этой двойной антитромбоцитарной терапии: или она была неэффективна, или у пациента была резистентность к одному из компонентов антитромбоцитарной терапии, или еще что-то такое было, в чем, возможно, поможет разобраться пристальное внимание к системе Цитохрома P450.
Проводится повторное стентирование, и вот опять вопрос: как его лечить? Как избежать возможных лекарственных взаимодействий? Их избежать невозможно, но…
Наумов А.В.:
– Невозможно, конечно. Плюс, если вернуться к лечению: еще лечение диабета, лечение обструктивной болезни легких. Это уже стероиды, пусть и локальные.
Драпкина О.М.:
– В общем, как минимум, как вы и говорили, 10 препаратов – это 100% будет. И как мы сейчас пришли к заключению с профессором Наумовым, лекарственное взаимодействие неизбежно. Но, может быть, курс как раз клинической фармакологии направлен на то, чтобы еще раз привлечь наше внимание – внимание уже практикующих врачей – к тому, что мы изучали – по-моему, это было на пятом курсе у нас, клиническая фармакология?
Как все это происходит в этом сложно устроенном организме? Если лекарственное взаимодействие неизбежно, то давайте хотя бы попытаемся избежать заведомо неблагоприятных лекарственных взаимодействий.
И это, конечно, опять приводит нас во время нашей молодости, на пятый курс, когда мы изучали предмет клинической фармакологии. Я помню, что это было как-то не очень долго, мне кажется, то ли полсеместра…
Наумов А.В.:
– Это была не клиническая фармакология, а повторение фармакологии, скажу честно. Мы сегодня узнали, что клиническая фармакология – это немножко другая наука.
Драпкина О.М.:
– У вас есть курсы, да? То есть можно пройти курсы, или как?
Наумов А.В.:
– Конечно, и у нас, и в Первом медицинском, и у Кукиса – везде. Во втором меде также, у Белоусова тоже можно. Очень много курсов клинической фармакологии. Но мы должны четко понимать, что клиническая фармакология – это анализ и доказательство, а не очередная фармакология. Вот именно наше внимание к анализу медицинской информации – нас этому не научили в институте, и поэтому врачи так…
Драпкина О.М.:
– То есть тоже это определенное еще повторение методов медицины, основанной на доказательствах.
Наумов А.В.:
Драпкина О.М.:
– Так вот, лекарственное взаимодействие. Как и любое взаимодействие, это либо дружба, либо не дружба. Либо это синергизм, либо это антагонизм. И синергизм может быть близкий и, в общем-то, не очень близкий.
Любое вещество, любой препарат, который поступает в наш организм или в организм нашего пациента, проходит две фазы. И первая фаза – это фаза окисления. Я сегодня как раз на ней чуть больше остановлюсь, меня будет поправлять, соглашаться или не соглашаться Антон Вячеславович. Как раз здесь в большей степени роль отводится системе Цитохрома P450.
А вторая фаза, да и первая тоже, собственно говоря, нацелена на то, чтобы сделать вещество более растворимым, и если мы его сделали растворимым, то ему легче подействовать, а потом его же надо удалить из организма. И соответственно, во второй фазе последовательно идут реакции, которые изображены на слайде: это глюкуронирование, сульфатирование, ацетилирование, метилирование и, наконец, последняя, одна из заключительных стадий – это конъюгация.
Это сложно устроенная, совершенная биохимическая лаборатория, семейство Цитохромов P450, действительно, слаженная система микросомального окисления – это фосфолипид-флавопротеид, который содержит гем. В принципе, открыта была эта система достаточно давно, и мы узнаем все больше и больше различных изоформ. Изоформ огромное количество, и в каждой из этих изоформ есть определенные генные изменения. Сейчас уже вошли прочно в наш обиход такие понятия, как быстрый метаболизатор, медленный метаболизатор и так далее. То есть это все действует на то, что мы назначим пациенту, а самое главное – на то, как мы будем следить за тем, что мы ему назначили, за эффективностью нашей терапии.
Как я уже сказала, основная функция и основное призвание системы Цитохрома P450 – это детоксикация лекарственных веществ. Основная локализация – это печень, ну и задача сделать вещества более растворимыми, а, соответственно, менее токсичными путем внедрения гидроксильного радикала.
И я напомню, безусловно, вы это знаете, уважаемые коллеги – как работает Цитохром P450. Эта система чрезвычайно мощная, она настолько мощна, что способна разорвать атом кислорода – вот мы видим, О2,– на два как бы атома, и вот этот второй атом кислорода присоединить к ксенобиотику – ксенобиотиком назовем любое вещество, любой препарат, любое лекарство. Мы видим, что сначала у нас ксенобиотик плохо растворимый, он имеет только протон, а затем, когда уже гидроксильная группа присоединяется к ксенобиотику OH, то это растворимый препарат, метаболит лекарства, который уже после его действия выводится из организма почками.
Но необходимо еще кое-что для того, чтобы Цитохром P450 работал. Это универсальный восстановитель, именно НАДФH + H+. Зачем он нужен? Он нужен для того, чтобы дать этот H+, для того, чтобы образовалась еще и молекула воды, и этот универсальный восстановитель окисляется, превращается в НАДФ. И, собственно говоря, вся та схема, про которую я кратко рассказала чуть выше, реализуется, и препарат начинает действовать.
Если посмотреть на то, кто делает основную работу или кто участвует – все-таки практически 34%, а в некоторых источниках и до 60%, мне встречались такие данные – это различные изоформы Цитохрома P450: CYP3A4. На данном слайде я показываю «пирог», где на долю работы CYP3A4 приходится 34%, но сегодня я чуть больше остановлюсь на изоформе, которая ответственна за метаболизм 8% лекарственных препаратов – это CYP2C19. Почему? Потому что наш клинический пример как раз показал пациента, у которого риск тромбоза стента привел к сердечной катастрофе и, собственно говоря, сегодня мы чуть больше прозондируем вопрос: а можно было сделать что-то в выборе лекарственных препаратов для того, чтобы этого не произошло?
Вы помните, что наш пациент принимал двойную антитромбоцитарную терапию – там был Клопидогрель и Аспирин, и у этого пациента были ингибиторы протонной помпы, в частности он применял Омепразол. Так вот что же здесь можно было бы посоветовать, о чем можно было бы подумать? Если уже обратить свое внимание на особенности CYP2C19, то можно сказать, что он составляет всего 1% от пула Цитохромов, ему очень присущ генетический полиморфизм и как раз его изучение стало возможным на примере Омепразола, то есть некий «маркерный» субстрат – это Омепразол. И посмотрите, как много знакомых наших препаратов мы видим здесь: это и другие празолы, и другие ингибиторы протонной помпы, это и Фенобарбитал, и Амитриптилин, и, кстати говоря, Варфарин – то, о чем сегодня тоже говорил Антон Вячеславович, и Индометацин – любимый, в общем-то, препарат многими врачами.
Что же происходит? Мне кажется, что в принципе схематично все, что происходит в организме человека, можно подразделить на три основные схемы.
Первая – когда лекарство соединяется в организме с индуктором Цитохрома. Например, некий препарат, и индуктором Цитохрома, например, выступает Фенобарбитал. Все это метаболизируется различными изоформами Цитохрома P450. Это приводит к чему? Это приводит к ускорению метаболизма этого лекарства и уменьшению времени жизни в плазме крови. Например, Варфарин плюс индуктор этого Цитохрома (Фенобарбитал, предположим, возьмем) – то мы можем ожидать то, что МНО резко подскочит у этого пациента.
Другая клиническая схема – лекарство плюс ингибитор Цитохрома, например, фторхинолоны – частые средства для ингибирования различных изоформ Цитохрома P450. В этом случае мы не будем видеть того, что мы ожидаем от этого препарата – то есть происходит замедление метаболизма, увеличение времени жизни в плазме крови.
Ну и, наконец, ситуация, которая, мне кажется, в нашем клиническом примере, с которого я начала лекцию, скорее всего, произошла. Было два лекарства – здесь давайте сорвем с них маски, будем говорить о Клопидогреле и о втором препарате – Омепразол. И оказалось, что они метаболизируются одной и той же изоформой Цитохрома P450, и что произошло? Наверное, возможно – я не берусь судить, что это было именно так – но можно предположить, что произошло замедление метаболизма обоих лекарств. В данной ситуации плохо все: плохо, если произошло замедление метаболизма Клопидогреля, и с другой стороны будет плохо, если произошло замедление метаболизма и Омепразола. С одной стороны, кровотечение – у пациента язвенная болезнь в анамнезе, с другой стороны – это тромбоз, что и произошло у нашего пациента.
Наш пациент принимал статины, и обратите внимание, что в принципе для статинов – взяли наиболее, скажем так, распространенные статины. Церива мы не рассматриваем, потому что он снят с производства. Здесь две основные изоформы – CYP3A4 и CYP2C9 и CYP2C19. Мы видим, что и индукторов очень много, и ингибиторов. Кстати говоря, очень часто в клинической ситуации я вижу, когда больные, не предупрежденные врачами, после статина, чтобы еще больше закрепить эффект здоровья, запивают все это грейпфрутовым соком, и, в общем, мы получаем те эффекты, которые могли бы не получить, а если это пожилой пациент, то, например, на статинах риск миопатии будет в большей степени присущ.
И такой, несколько шуточный, может быть, слайд – грейпфрут! Надо запомнить и говорить активно нашим пациентам, что его в случае применения статинов следует применять осторожно.
Можно было ли бы отказаться от Клопидогреля у этого пациента? Я думаю, нет. Почему? Потому что есть определенные рекомендации, действительно, мы их хорошо знаем, и все рекомендации говорят о том, что 75 миллиграммов Клопидогреля один раз в сутки даже у стабильных пациентов – это «must be». Есть нагрузочная доза при остром коронарном синдроме. Почему они настолько разнообразны? Потому что есть различные клинические исследования, но мы в принципе можем сказать, что, в общем-то, все исследования сходятся к тому, что Клопидогрель у пациентов с острым коронарным синдромом нужен как минимум когда есть, например, резистентность к Аспирину, а как максимум – это двойная антитромбоцитарная терапия. И мы сейчас приходим к тому, что у нас и тройная антитромбоцитарная терапия. Например, этот пациент – если бы у него были пароксизмы фибрилляции предсердий, мы бы ему еще добавили Варфарин.
Если разобраться с фармакокинетикой Клопидогреля, то мы опять видим героя сегодняшней моей лекции – это изоформа CYP2C19, и мы видим, что неактивный метаболит Клопидагрель для того, чтобы превратиться в активное тиольное производное Клопидогреля, которое уже осуществит необратимое связывание с рецепторами к АДФ тромбоцитов, должен пройти эту трансформацию через систему CYP2C19 дважды. Это скорость лимитирующей реакции.
Есть много исследований, и началось это все с того исследования CAPRIE, где Клопидогрель пытался просто доказать, что он не хуже, чем Аспирин, потому что Аспирин – это, конечно, то, с чем сравнивают и сравнивали любые антитромбоцитарные терапии. Так вот да, он был не хуже и даже чуть более безопасен. Не то, что не хуже – был немножко лучше, 8,7%, и чуть более безопасен. И мы видим вот эту безопасность в большей степени в плане желудочно-кишечных кровотечений и язв желудка. Она опосредовалась в 25 и 41% последовательно. Но это все равно человеческие судьбы, это – клинические диагнозы, и эти 25% и 41% – это все равно желудочно-кишечные кровотечения или язвы.
Жизнь человека с острым коронарным синдромом иногда зависит от активности этой изоформы CYP2C19, и вот то, о чем я говорила – нет времени более подробно на этом остановиться, но в принципе, конечно, пока это в рутинную клиническую практику не вошло. Но посмотрите: например, у монголоидов лиц со сниженным метаболизмом больше, чем в европейской популяции, и, соответственно, у этих пациентов будет более тяжелый прогноз, выше риск тромбоза стента и повторных инфарктов миокарда.
Таким образом, что же произошло? Давайте смоделируем ситуацию у данного пациента. Пациент получал Клопидогрель, он превращался в активный метаболит, он получал Омепразол и он тоже превращался в свой активный метаболит. И, соответственно, увеличивая или даже не увеличивая дозу Омепразола, активного метаболита Клопидогреля становилось меньше, и, соответственно, риск тромбоза тоже у данного пациента возрастал. Возникает вопрос – что делать? Применять или не применять ингибиторы АПФ? Лучше, чтобы не было тромбоза, но что тогда будет с желудочно-кишечным трактом?
Обратимся к статистике: я думаю, что убрать ингибиторы протонной помпы у таких пациентов – мультиморбидных, пожилых – конечно, невозможно. И просто скупые строчки статистики говорят о том, что язвы будут, кровотечения будут, я уже не говорю о том, что острые язвы и острые кровотечения – это частый спутник острого коронарного синдрома.
Как оценить, кому дать сразу ингибиторы протонной помпы вместе с двойной антитромбоцитарной терапией? Есть такая шкала – «CRUSADE bleeding risk score». Она в 2011 году, даже раньше, была предложена. Ее все время дополняют. Давайте посмотрим, что было у нашего пациента. Белым шрифтом – это то, что было у нашего пациента. То есть он был отягощен абсолютно, и совершенно правильно доктора сделали, что назначили ему ингибиторы протонной помпы. И сахарный диабет, и пожилой возраст, и прием антитромботических препаратов, и язвенная болезнь, и высокая частота сердечных сокращений, и артериального давления. Вы сразу видите, уважаемые коллеги, что есть и другие факторы риска.
Клинические последствия есть, и они не заставили себя, скажем так, долго ждать, для того чтобы мы о них говорили. Например, канадское популяционное исследование, в которое было включено более 13 тысяч пациентов с острым коронарным синдромом. Оказалось, что среди больных, которые получали ингибиторы протонной помпы совместно с Клопидогрелем, возрастало количество комбинированной конечной точки где-то на 40%. И исключение составляли пациенты, которые применяли Пантопразол, который не влиял на систему Цитохрома CYP2C19. Сразу хочу сказать, что помимо Пантопразола тоже практически не влияет, не метаболизируется этой системой и Рабепразол.
Следующее исследование – двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование, 124 пациента с острым коронарным синдромом, получавшие терапию Клопидогрелем с Аспирином и как бы «прикрывавшие» желудочно-кишечный тракт Омепразолом – тоже показало, что к седьмому дню отмечалось значительное повышение реактивности тромбоцитов.
И, наконец, исследование – оно мне больше всего нравится – исследование «Ho» – это ретроспективное когортное исследование. Тоже пациенты с острым коронарным синдромом. Естественно, они по рекомендациям получают Клопидогрель. Три года за ними наблюдали, и было отмечено повышение смертности в группе больных, получавших ингибиторы протонной помпы, на 25%.
В 2009 году на 32-м ежегодном собрании Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств прозвучало такое заявление, что совместный прием ингибиторов протонной помпы и Клопидогреля значительно повышает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Надо сказать, что начался поиск: какие же… Отказаться от них невозможно, мы сказали. Что применять? И обратите внимание: если все-таки ингибиторы протонной помпы по шкале «CRUSADE» нашему пациенту показаны, то есть две возможности: либо это H2-блокаторы, либо это препараты, в меньшей степени метаболизирующие с системой Цитохрома CYP2C19, и, как я уже сказала, это Пантопразол либо Рабепразол.
Рекомендации Европейского общества кардиологов 2011 года говорят нам о том, что данные по клинической значимости взаимодействия Клопидогреля и ингибиторов протонной помпы неоднозначны, потому что были проведены после этого заявления некоторые мета-анализы, которые не показали этой взаимосвязи, негативного влияния ингибиторов протонной помпы на метаболизм Клопидогреля. Тем не менее, некоторые данные эту связь показали. Но все-таки эксперты нам рекомендуют, что ингибиторы протонной помпы, желательно не Омепразол, показаны больным с острым коронарным синдромом совместно с двойной антитромбоцитарной терапией и с теми факторами риска, которые мы тоже обсуждали.
Незначительные кровотечения, кроме непрекращающихся, считают эксперты: прекращение терапии нецелесообразно. Но, понятно, мы с осторожностью относимся к этому заявлению, потому что все зависит от клинического профиля нашего пациента. Если есть тяжелые кровотечения, естественно, остановка антитромботической терапии и решение о возобновлении терапии спустя сутки, то есть больше 24 часов должно пройти после остановки кровотечения.
Таким образом, тактика ведения пациента с острым коронарным синдромом и уже активным кровотечением. Первое, это понятно – контроль интенсивности кровотечения. Что для меня кажется очень важным и достаточно новым – инфузионно-трансфузионная терапия не всегда нужна. При гемоглобине менее 7 граммов на децилитр это показано, но не надо добиваться того, что у нашего пациента гемоглобин сразу станет 120 миллиграммов на децилитр или 12 граммов на децилитр. Достаточно 9-10 граммов на децилитр, потому что при более высоких показателях гемотрансфузия способна ухудшить прогноз. И эритропоэтин не показан у таких пациентов.
И второй вопрос: может, не надо было применять Клопидогрель, потому что есть сейчас и другие препараты тиенопиридинового ряда, которые доказали свою эффективность, в частности, Прасугрель? Да, действительно, он более эффективен, мы видим исследования TIMI, и 38 было исследование, и 32 – больше эффективность. Конечно, за эту большую эффективность есть определенная расплата – чуть большее число тяжелых кровотечений, которое не связано с аортокоронарным шунтированием.
Но пока все-таки это недоступно широкому кругу наших пациентов, поэтому, мне кажется, Клопидогрель останется, и знание возможных лекарственных взаимодействий будет нужно для, например, конкретного пациента, которого мы сегодня обсуждаем.
И пути решения проблемы, как бы резюмируя все то, о чем мы говорили, будем искать генетический полиморфизм. Да, и это очень интересное научное направление. Но, опять же, я могу обратиться к профессору Наумову: насколько в нашей рутинной клинической практике это может найти применение?
Наумов А.В.:
Драпкина О.М.:
– Да, да, и к Аспирину, кстати говоря, даже есть.
Наумов А.В.:
– Да, и к Аспирину работ сейчас много тоже. То есть это препарат, который в принципе достаточно опасен для мультиморбидный больных, он должен куда-то в молодую аудиторию уходить, а здесь чаще использовать Пантопразол. И стремиться к этому, и стремиться в первую очередь, конечно, к тому, чтобы мы использовали лекарства с известной фармакокинетикой, это уже нам поможет.
Драпкина О.М.:
– Я закончу по поводу нашего пациента. И собственно говоря, на чем сейчас этот пациент? Мы пока за ним наблюдаем. Мы продолжаем лечить, конечно, хроническую сердечную недостаточность, мы продолжаем лечить дислипидемию. Я убрала отсюда все то, чем мы лечим сахарный диабет. Профилактика кровотечения: действительно, Пантопразол, Нольпазу мы используем, в такой дозе достаточно серьезной – 22 раза. И сейчас профилактика тромбоза: у него идет Клопидогрель вместе с Аспирином. Таким образом, наверное, эти весы – антиагреганты и ингибиторы протонной помпы – я думаю, что не наступит время, когда весов не будет. Мы всегда все равно выбираем. Это клинические исследования плюс опыт.