с чем сочетается кветиапин

Кветиапин (Quetiapine) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Кветиапин

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ и активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью.

Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. Т 1/2 составляет около 7 ч. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы.

Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина меньше приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м 2 ) и у пациентов с поражением печени, но межиндивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, соответствующих здоровым добровольцам. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% с фекалиями. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с фекалиями. Установлено, что CYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450.

В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозе применение кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом, приводило к увеличению, в среднем, С max и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) кветиапина на 235% и 522% соответственно, а также к уменьшению клиренса кветиапина, в среднем, на 84%. Т 1/2 кветиапина увеличивался, но Т max не изменялось.

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4, но только при концентрации в 10-50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозе 300-450 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию цитохром Р450-опосредованного метаболизма других лекарственных средств.

Показания препарата Кветиапин

Открыть список кодов МКБ-10

Режим дозирования

Острые и хронические психозы, включая шизофрению

Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Кветиапин применяется в качестве монотерапии или в качестве адьювантной терапии для стабилизации настроения.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут.

Для лечения шизофрении максимальная рекомендованная суточная доза кветиапина составляет 750 мг, для лечения маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства максимальная рекомендованная суточная доза кветиапина составляет 800 мг/сут.

У пожилых пациентов начальная доза кветиапина составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью рекомендуется начинать терапию кветиапином с 25 мг/сут. Рекомендуется увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Побочное действие

Наиболее часто встречающиеся неблагоприятные реакции, связанные с приемом препарата: сонливость (17.5%), головокружение (10%), запор (9%), диспепсия (6%), ортостатическая гипотензия и тахикардия (7%), сухость во рту (7%), повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке крови (6%), повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Возможны случаи обострения психотических симптомов и появления непроизвольных двигательных расстройств (акатизия, дистония, дискинезия). В связи с чем отмену препарата рекомендуется проводить постепенно.

Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении кветиапина и распределенные по органам и системам:

Со стороны нервной системы : сонливость, головокружение, головная боль, тревожность, астения, враждебность, возбуждение, бессонница, акатизия, тремор, судороги, депрессия, парестезии, злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, мышечная ригидность, изменения ментального статуса, лабильность вегетативной нервной системы, повышение активности креатинфосфокиназы), синдром «беспокойных ног».

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия, удлинение интервала Q-T.

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, диарея или запор, повышение активности «печеночных» трансаминаз, желтуха, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, ринит.

Аллергические реакции: к ожная сыпь, эозинофилия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические реакции.

Лабораторные показатели: лейкопения, нейтропения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение концентрации Т4 (первые 4 нед), гипергликемия.

Прочие: боль в пояснице, боль в грудной клетке, субфебрилитет, повышение массы тела (преимущественно в первые недели лечения), миалгия, сухость кожи, нарушение зрения, в т.ч. нечеткость зрительного восприятия, декомпенсация существующего сахарного диабета, приапизм, галакторея.

Противопоказания к применению

С осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии; в пожилом возрасте; при печеночной недостаточности; судорожных припадках в анамнезе; беременности.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

При развитии ортостатической гипотензии на фоне лечения препаратом, необходимо снизить дозу или более медленно проводить титрование доз. Препарат не показан для лечения психозов, связанных с деменцией. В случае развития симптомов поздней дискинезии дозу препарата необходимо снизить или постепенно отменить препарат. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже появляться после прекращения приема препарата.

В случае развития злокачественного нейролептического синдрома препарат необходимо отменить.

Принимая во внимание, что кветиапин, главным образом, влияет на ЦНС, препарат должен быть использован с осторожностью в комбинации с другими препаратами, угнетающими ЦНС, или алкоголем. У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и др. психическими нарушениями, антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении Кветиапина или любых др. антидепрессантов у детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет несколько снижался. Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида. Поэтому во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Кветиапин может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам рекомендуется воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Данные о передозировке кветиапина ограничены. Описаны случаи приема кветиапина в дозе, превышающей 20 г, без фатальных последствий и с полным восстановлением, однако имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапином, приводивших к смерти или коме.

Симптомы могут быть следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и чрезмерная седация, тахикардия и снижение АД.

Лечение: нет специфических антидотов к кветиапину. В случаях передозировки возможно промывание желудка (после интубации, в случае, если пациент находится без сознания), прием активированного угля и слабительных средств для выведения неабсорбированного кветиапина, однако, эффективность этих мер не изучена. Показана симптоматическая терапия и мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания, сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Медицинский контроль и наблюдение должно быть продолжено до полного выздоровления пациента.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном применении кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном применении имипрамина (CYP2D6 ингибитор) или флуоксетина (CYP3A4 и CYP2D6 ингибитор). Лекарственные средства, угнетающие ЦНС, и этанол повышают риск развития побочных эффектов кветиапина.

Условия хранения препарата Кветиапин

Хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Источник

Кветиапин (Кетилепт, Квентиакс, Сероквель, Кетиап)

Кветиапин (Кетилепт, Квентиакс, Сероквель, Кетиап)

— острые и хронические психозы, включая шизофрению;

— маниакальные эпизоды в структуре биполярного расстройства.

Клинико-фармакологическая группа

Фармакологическое действие

Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом, который проявляет более высокое сродство к серотониновым (гидрокситриптаминовым) рецепторам (5НТ2), чем к дофаминовым рецепторам D1 и D2 головного мозга. Кветиапин также обладает более выраженным сродством к гистаминовым и альфа1-адренорецепторам и меньшим по отношению к альфа2-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность.

Фармакокинетика

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ и активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью.

Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. Т1/2 составляет около 7 ч. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы.

Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина меньше приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м2) и у пациентов с поражением печени, но межиндивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, соответствующих здоровым добровольцам. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% с фекалиями. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с фекалиями. Установлено, что CYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450.

В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозе применение кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом, приводило к увеличению, в среднем, Сmах и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) кветиапина на 235% и 522% соответственно, а также к уменьшению клиренса кветиапина, в среднем, на 84%. Т1/2 кветиапина увеличивался, но Тmax не изменялось.

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4, но только при концентрации в 10-50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозе 300-450 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию цитохром Р450-опосредованного метаболизма других лекарственных средств.

Показания

— острые и хронические психозы, включая шизофрению;

— маниакальные эпизоды в структуре биполярного расстройства.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

— одновременный прием с ингибиторами CYP3A4, такими как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые лекарственные средства, эритромицин, кларитромицин, нефазодон;

— детский возраст до 18 лет;

С осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии; в пожилом возрасте; при печеночной недостаточности; судорожных припадках в анамнезе; беременности.

Дозировка

Взрослые:

Острые и хронические психозы, включая шизофрению

Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Кветиапин применяется в качестве монотерапии или в качестве адьювантной терапии для стабилизации настроения.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут.

Для лечения шизофрении максимальная рекомендованная суточная доза кветиапина составляет 750 мг, для лечения маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства максимальная рекомендованная суточная доза кветиапина составляет 800 мг/сут.

У пожилых пациентов начальная доза кветиапина составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.

У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью рекомендуется начинать терапию кветиапином с 25 мг/сут. Рекомендуется увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Побочные действия

Наиболее часто встречающиеся неблагоприятные реакции, связанные с приемом препарата: сонливость (17.5%), головокружение (10%), запор (9%), диспепсия (6%), ортостатическая гипотензия и тахикардия (7%), сухость во рту (7%), повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке крови (6%), повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Возможны случаи обострения психотических симптомов и появления непроизвольных двигательных расстройств (акатизия, дистония, дискинезия). В связи с чем отмену препарата рекомендуется проводить постепенно.

Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении кветиапина и распределенные по органам и системам:

Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, головная боль, тревожность, астения, враждебность, возбуждение, бессонница, акатизия, тремор, судороги, депрессия, парестезии, злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, мышечная ригидность, изменения ментального статуса, лабильность вегетативной нервной системы, повышение активности креатинфосфокиназы), синдром «беспокойных ног».

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия, удлинение интервала Q-T.

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, диарея или запор, повышение активности «печеночных» трансаминаз, желтуха, гепатит.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, ринит.

Аллергические реакции:к ожная сыпь, эозинофилия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические реакции.

Лабораторные показатели: лейкопения, нейтропения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение концентрации Т4 (первые 4 нед), гипергликемия.

Прочие: боль в пояснице, боль в грудной клетке, субфебрилитет, повышение массы тела (преимущественно в первые недели лечения), миалгия, сухость кожи, нарушение зрения, в т.ч. нечеткость зрительного восприятия, декомпенсация существующего сахарного диабета, приапизм, галакторея.

Передозировка

Данные о передозировке кветиапина ограничены. Описаны случаи приема кветиапина в дозе, превышающей 20 г, без фатальных последствий и с полным восстановлением, однако имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапином, приводивших к смерти или коме.

Симптомы могут быть следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и чрезмерная седация, тахикардия и снижение АД.

Лечение: нет специфических антидотов к кветиапину. В случаях передозировки возможно промывание желудка (после интубации, в случае, если пациент находится без сознания), прием активированного угля и слабительных средств для выведения неабсорбированного кветиапина, однако, эффективность этих мер не изучена. Показана симптоматическая терапия и мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания, сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Медицинский контроль и наблюдение должно быть продолжено до полного выздоровления пациента.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном применении кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном применении имипрамина (CYP2D6 ингибитор) или флуоксетина (CYP3A4 и CYP2D6 ингибитор). Лекарственные средства, угнетающие ЦНС, и этанол повышают риск развития побочных эффектов кветиапина.

Особые указания

Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальный период подбора дозы (у пожилых пациентов наблюдается чаще, чем у молодых). Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и увеличением QTс-интервала. Однако, при применении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTс, необходимо соблюдать осторожность, особенно у лиц пожилого возраста. В период лечения при снижении числа нейтрофилов менее 1000/мкл прием кветиапина необходимо прекратить.

При развитии ортостатической гипотензии на фоне лечения препаратом, необходимо снизить дозу или более медленно проводить титрование доз. Препарат не показан для лечения психозов, связанных с деменцией. В случае развития симптомов поздней дискинезии дозу препарата необходимо снизить или постепенно отменить препарат. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже появляться после прекращения приема препарата.

В случае развития злокачественного нейролептического синдрома препарат необходимо отменить.

Принимая во внимание, что кветиапин, главным образом, влияет на ЦНС, препарат должен быть использован с осторожностью в комбинации с другими препаратами, угнетающими ЦНС, или алкоголем. У детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и др. психическими нарушениями, антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении Кветиапина или любых др. антидепрессантов у детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет несколько снижался. Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида. Поэтому во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Кветиапин может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам рекомендуется воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Беременность и лактация

С осторожностью применять при беременности. Противопоказан в период лактации.

Источник

Взаимодействие антипсихотиков с другими медикаментами

Несмотря на то что приоритетным направлением медикаментозной терапии шизофрении считается монотерапия одним антипсихотиком, в ряде случаев при наличии коморбидных психических расстройств, резистентных вариантов шизофрении или определенной трансформации клинической картины заболевания возможно применение комбинированного лечения. Редко, особенно при рефрактерных состояниях, рекомендуется применение двух антипсихотиков, чаще атипичного и типичного. Более часто встречаются сочетания антипсихотиков с нормотимиками, антидепрессантами, особенно из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и препаратами, влияющими на глутаматергическую систему (глицин, (см. таблицу 44).

В то же время следует отметить, что длительное назначение нескольких медикаментов оправдано лишь в том случае, если имеет место постоянное и отчетливое улучшение психического состояния больного.

Таблица 44. Комбинированная медикаментозная терапия шизофрении

Класс препаратов

Наиболее предпочтительное сочетание

Цель

Купирование резистентной галлюцинаторно-параноидной симптоматики

Купирование резистентной поитивной симптоматики

Купирование психомоторного возбуждения, тревожно-депрессивного состояния, ажиатации

Ослабление выраженности негативной симптоматики

Ослабление выраженности когнитивного дефицита

Атипичные антипсихотики + селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Лечение расстройств депрессивного спектра, обсессивно-компульсивных расстройств

Комбинированная терапия диктует необходимость тщательного анализа характера взаимодействия используемых медикаментов.

Взаимодействие антипсихотиков с другими препаратами важно с точки зрения фармакокинетики. Согласно ее основным положениям здесь следует определить начало комедикации, уровень концентрации препаратов в плазме крови, время взаимодействия, влияние энзим-ингибиторов и энзим-индукторов.

Факторы фармакокинетики, влияющие на характер взаимодействия медикаментов

В результате сочетания медикаментов мы можем получить потенцирование их токсических свойств (полипрагмазия), усиление терапевтического действия или, напротив, ослабление эффекта.

С учетом особенностей метаболизма препаратов в печени (цитохром P450) следует считать нежелательным совместное назначение клозапина и оланзапина вместе с флувоксамином, циметидином, карбамазепином (CYP1A2-в зависимости от возраста). В процессе терапии этими препаратами следует исключить или ограничить курение.

Использование антихолинергических средств одновременно с приемом антипсихотиков может увеличить риск возникновения делирия.

Барбитураты и другие снотворные, транквилизаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, гипотензивные препараты, антидепрессанты, метилдофа, анестетики способны усилить проявления гипотонии, включая ее ортостатический вариант.

Некоторые атипичные антипсихотики (сертиндол, кветиапин, зипрасидон) нельзя назначать совместно с препаратами, увеличивающими QT интервал, с тиоридазином, эритромицином, литием.

Таблица 45. Психотропные средства, являющиеся субстратами, ингибиторами и индуцерами изоэнзимов цитохрома Р450

Метаболизм препарата в печени

CY2 D6

CYP 1A2

CYP 3A4

Антипсихотики

Примечание. 0 — не имеет значения, + слабое, ++ среднее, +++ большое значение

Следует избегать назначения атипичных антипсихотиков совместно с препаратами, ингибиторами системы цитохром-Р4503А: противогрибковыми средствами (кетоконазол), антибиотиками макролидами (эритромицин, кларитромицин), блокаторами кальциевых каналов (верапамил).

Бензодиазепины

Бензодиазепины пробовали назначать больным шизофренией начиная с 1960 г. Эти препараты обладают слабой антипсихотической активностью и поэтому играют вспомогательную роль в процессе терапии больного шизофренией. Учитывая возможность быстрого формирования зависимости, их применение желательно ограничить во времени. Вместе с тем они могут использоваться для поддержки терапии антипсихотиками, поскольку способствуют редукции тревоги, страха, уменьшают выраженность психомоторного возбуждения и агрессии. В единичных исследованиях было показано, что назначение диазепама в период ремиссии шизофрении может предупреждать ее рецидив (Carpenter W. et al., 1999).

В ряде случаев бензодиазепины применяют для терапии некоторых симптомов кататонии, облегчения акатизии и восстановления нарушенного сна.

Наиболее часто из бензодиазепинов используются такие препараты, как лоразепам, клоназепам и диазепам.

Показания для краткосрочного назначения бензодиазепинов в процессе терапии шизофрении:

Среди побочных эффектов бензодиазепинов следует обратить внимание на сонливость, заторможенность, атаксию, когнитивные нарушения и встречающуюся сравнительно редко парадоксальную расторможенность.

Побочные эффекты и осложнения терапии бензодиазепинами

Седативный эффект некоторых бензодиазепинов снижает настроение и подавляет психомоторную активность с появлением в последующем парадоксальной агрессивности или расторможенности, что заметно ухудшает формирование комплайенса с больным шизофренией (Karson C. et al., 1982).

Сочетание бензодиазепинов с клозапином или внутримышечным введением оланзапина может привести к избыточной седации, подавлению деятельности сердца и функции дыхания.

Длительный прием бензодиазепинов ослабляет эффект антипсихотиков и способствует формированию зависимости от транквилизаторов. Это обстоятельство ограничивает назначении бензодиазепинов при сочетании шизофрении с алкоголизмом, злоупотреблении психоактивными веществами или наличии зависимого расстройства личности.

Если в процессе назначения препаратов появляется выраженная сонливость и заторможенность, рекомендуется снижение доз медикаментов, возможно, полное прекращение приема бензодиазепинов, назначение средств, направленных на профилактику тромбоза (особенно у пожилых людей).

Антидепрессанты

Антидепрессанты, особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), можно использовать для терапии депрессии (вторичная, постпсихотическая), а также поддержки терапии антипсихотиками. Они назначаются при наличии отчетливой депрессивной и обсессивно-компульсивной симптоматики, при резидуальных негативных симптомах, выраженных тревожно-фобических состояниях.

В то же время, по мнению большинства исследователей, эффект антидепрессантов в отношении редукции негативной симптоматики носит слабовыраженный характер (Berk M. et al., 2001).

Показания для назначения антидепрессантов при шизофрении

Не рекомендуется назначение антидепрессантов при наличии в клинической картине шизофрении выраженной позитивной симптоматики, вследствие возможности обострения последней.

При назначении антидепрессантов следует учитывать особенности их взаимодействия с антипсихотиками и, в частности, особенности их метаболизма и влияния на ферменты печени (таблица 46)

Таблица 46. Особенности взаимодействия ингибиторов P450

Препараты

Антидепрессанты

Антипсихотики, проявляющие повышение уровня концентрации в плазме крови на фоне терапии ингибиторов Р450

Примечание. степень ингибирования +++ (сильная), ++ (умеренная), + (слабая).

По мнению некоторых авторов, при наличии стойкой депрессивной симптоматики сочетанный прием антидепрессантов и антипсихотиков может продолжаться до 9 месяцев и более. Другие исследователи указывают на значительно более короткие сроки.

Побочные эффекты и осложнения в процессе терапии шизофрении антидепрессантами

Выбор антидепрессанта определяется клинической картиной шизофрении, при этом следует иметь в виду, что некоторые антидепрессанты, особенно те, эффект которых связан с влиянием на обмен норадреналина, могут повысить риск самоубийста. В своей практике мы наблюдали подобный печальный опыт — самоубийство молодого мужчины на фоне приема дулоксетина (Дулоксетин ) в сочетании с рисперидоном (Рисполепт).

Кинетические исследования подтверждают, что флувоксамин, сравнительно сильный ингибитор CYP1A2, вызывает увеличение концентрации в плазме клозапина в раз (Hiemke C. еt al., 1994) и концентрации оланзапина примерно в 2 раза (Hiemke C. еt al., 2002), что значительно усиливает токсичность этих препаратов и может привести к выраженным антихолинергическим эффектам. Также не рекомендуется совместное назначение клозапина и бупропиона из-за возможного осложения судорожными приступами.

Отсутствие достоверного фармакокинетического взаимодействия между антидепрессантом миртазапином (ремерон) и такими атипичными антипсихотиками, как клозапин, рисперидон или оланзапин, говорит о том, что данный антидепрессант, проявляющий серотонинергическую и норадренергическую активность, обладает минимальным влиянием на активность ферментов, принимающих участие в метаболизме психотропных препаратов. Вероятно, миртазапин оказывает слабое ингибирующее влияние на CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 — основные ферменты, принимающие участие в процессах метаболизма клозапина, рисперидона и частично, участвующих в метаболизме оланзапина (Zoccali R. et al., 2003).

При сочетании СИОЗС и лития, передозировке СИОЗС возможно появление серотонинового синдрома, появление симптомов серотониновой токсичности, в первом случае они слабо выражены и проявляются тремором, миоклонусом, гиперрефлексией, субфебрилитетом; во втором — более отчетливы и включают в себя психическое возбуждение, бессонницу, клонус голеностопа (индуцированный, самопроизвольный или видимый), тахикардию, потливость и высокую температуру (Gillman P., 1998). Особенно опасно сочетание моклобемида и СИОЗС, даже небольшая передозировка моклобемида в этом случае в комбинации с последними препаратами может быть причиной выраженной токсичности и привести к летальному исходу. Вследствие вышесказнного рекомендуется делать интервал между назначениями этих препаратов не менее 48 часов.

При передозировке одним СИОЗС в случаев отмечается серотониновый синдром средней тяжести. Больные с признаками органического поражения центральной нервной системы в большей степени склонны к серотониновому синдрому, чем другие пациенты.

Блокада постсинаптических рецепторов серотонина (5НТ2А) некоторыми антипсихотиками и антидепрессантами, а затем внезапная отмена этих препаратов может стать причиной ухудшения психического состояния пациента, проявляющегося, в частности, психомоторным возбуждением, в связи с тем, что повышенный уровень серотонина сказывается на рецепторах, чувствительных к этому медиатору. Так, в частности, если имел место совместный прием оланзапина и СИОЗС, а затем первый препарат был отменен, регистрируется заметное повышение уровня серотонина, клинически проявляющееся психомоторным возбуждением и субфебрилитетом. Отметим, что такие медикаменты, как рисперидон и хлорпромазин, купируют симптомы, вызванные высоким уровнем серотонина.

Наличие гиперпролактинемии требует ее коррекции специальными препаратами, например бромокриптином, следует помнить, что последний в сочетании с СИОЗС может привести к синдрому серотониновой токсичности.

Серотонинергические антидепрессанты

Токсический эффект, обусловленный усиленным выбросом серотонина, следует дифференцировать от симптомов злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), который в ряде случаев возникает после прекращения приема препаратов, блокирующих рецепторы дофамина, и по своему механизму напоминает аллергическую реакцию. В отличие от серотонинового синдрома, ЗНС развивается медленно, среди его симптомов брадикинезия и экстрапирамидная ригидность.

Для купирования серотонинового синдрома, как отмечалось выше, применяется хлорпромазин, перед приемом которого рекомендуется гидратационная терапия. Первая доза хлорпромазина может быть введена пеарентерально в интервале в дальнейшем медикамент назначается перорально в дозе 25 мг, повторять прием препарата можно каждые 6 часов до исчезновения признаков серотониновой токсичности.

Нормотимики

Вопрос о сочетании антипсихотиков с нормотимиками вызывает много дискуссий. По мнению одних авторов, это сочетание перспективно, особенно для резистентных случаев маниакально-бредового синдрома или шизоаффективного расстройства, другие исследователи хотя и признают положительный эффект такого сочетания, однако рекомендуют ограничить его во времени по данным третьих, представляющих собой сравнительно малочисленную группу специалистов, — совместное назначение препаратов ослабляет эффект антипсихотиков.

Анализ литературы последних лет показывает, что из всех нормотимиков только вальпроаты и ламотриджин могут комбинироваться с антипсихотиками при лечении шизофрении.

Литий в свое время был предложен для монотерапии шизофрении, но позже был рекомендован для ее сочетанной терапии с антипсихотиками (Atre-Vaidya N., Taylor M., 1989). В литературе сравнительно мало работ (на 2004 г. было зарегистрировано всего 20 рандомизированных исследований применения лития при шизофрении) (Leucht et al., 2004), посвященных оценке эффективности сочетанной терапии антипсихотиками и литием, однако в некоторых из них сообщается об усилении в этих случаях токсичности последнего.

На фоне терапии литием совместно с агонистами 5НТ1 (арипипразол) возможно усиление экстрапирамидных побочных эффектов.

В большинстве исследований, посвященных терапии шизофрении с помощью карбамазепина или его сочетания с антипсихотиками, подобная тактика лечения считается неоправданной (Leught S. et al., 2002). В единичных работах отмечается, что назначение карбамазепина оправдано при шизофрении, в случае обнаружения у больных на электроэнцефалограмме эпилептиформной активности. При совместном назначении карбамазепина и антипсихотиков обычно уровень концентрации последних в плазме крови снижается. Значительно увеличивается риск появления агранулоцитоза в случае назначения карбамазепина совместно с клозапином.

Вальпроаты сравнительно часто назначаются в качестве адъювантной терапии к антипсихотикам в случае лечения шизоаффективных расстройств или шизофрении с заметными колебаниями аффекта. Однако литература, посвященная этому вопросу ограничена и слабодоказательна (Conley R. et al., 2003).

В исследовании M. Linnoila et al. (1976) было продемонстрировано, что совместное назначение вальпроатов и антипсихотиков заметно усиливает эффект последних. Некоторые авторы полагают, что последний заметен лишь в том случае, если подобная терапия проводится на протяжении длительного времени.

Во всех случаях при совместном назначении антипсихотиков с нормотимиками требуется учитывать побочные эффекты последних (таблица 47).

Таблица 47. Побочные эффекты нормотимиков

Источник