синдром позднего пубертата у мальчиков что это

Органические причины нарушения полового созревания у подростков

Обобщены современные представления о физиологии полового развития. Рассмотрены основные причины органических нарушений половой дифференцировки и полового созревания, методы диагностики, подходы к лечению.

Summarizes the current understanding of the physiology of sexual development. The main causes of organic disorders of sexual differentiation and puberty, diagnostic methods, treatment approaches.

Синдром Прадера–Вилли

В младенчестве синдром Прадера–Вилли характеризуется гипотонией, трудностями при кормлении, малой прибавкой роста и задержкой психомоторного развития. С раннего возраста у детей развивается ненасытный аппетит, что приводит к перееданию (гиперфагия) и ожирению. У детей с выраженным клиническим ожирением часто развивается сахарный диабет 2-го типа. Частота синдрома 1 на 10 000–30 000 человек.

Выраженность интеллектуальных нарушений варьируется от легкой до умеренной без потери способности к обучению. Поведенческие нарушения проявляются вспышками гнева, упрямством и компульсивными действиями. У многих детей отмечают нарушение сна.

У детей характерный внешний вид: узкий лоб, миндалевидные глаза, тре­угольный рот, низкий рост и маленькие руки и ноги. Как у мальчиков, так и у девочек слаборазвитые половые органы. Половое созревание задерживается или неполное, часть больных бесплодна.

Больные могут получать симптоматическое лечение на всех этапах развития: новорожденным для коррекции гипотонуса делают массаж; по мере взросления проводится работа с логопедом и дефектологом. В период полового созревания требуется заместительная гормональная терапия (ЗГТ) гонадотропинами. Из-за выраженного ожирения рекомендуется жесткий контроль потребляемой пищи и диетотерапия.

Синдром Барде–Бидля

Раньше этот синдром отождествлялся с синдромом Лоренса–Муна, ныне выделен в отдельную нозологию. В большинстве стран Северной Америки и Европы синдром Барде–Бидля встречается в одном случае на 140 000–160 000 новорожденных [1]. Наибольший уровень заболеваемости выявлен на острове Ньюфаундленд, где встречается с частотой 1 на 17 000.

Степень выраженности симптомов сильно варьируется. Одним из основных симптомов является потеря зрения. Это происходит за счет уменьшения светочувствительных клеток в сетчатке. Расстройство ночного видения становится очевидным уже в детстве, затем по периферии зрительного поля появляются белые пятна, со временем они увеличиваются и сливаются, что в конечном итоге приводит к туннельному зрению. У большей части пациентов центральная часть поля зрения помутнена. Больные могут ослепнуть в раннем подростковом возрасте.

Еще одной отличительной чертой заболевания можно считать ожирение. Аномальная прибавка массы тела, как правило, начинается в раннем детстве и продолжается в течение всей жизни. Ожирению сопутствует сахарный диабет, артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия. Типичен внешний вид больного: короткие пальцы рук и ног, полидактилия, зубные аномалии, снижение интеллекта или проблемы с обучением, эмоциональная незрелость, плохая координация, пороки развития половых органов и почек. Снижение продукции половых гормонов делает пациентов бесплодными.

Приобретенные формы

Синдром гиперпролактенемии проявляется галактореей, олигоменореей или вторичной аменореей, бесплодием и снижением либидо у женщин, импотенцией и гинекомастией у мужчин. У детей и подростков избыток пролактина, нарушая импульсную секрецию ЛГ-РГ и соответственно продукцию ФСГ и ЛГ, вызывает задержку полового созревания, гинекомастию у мальчиков, первичную аменорею и галакторею у девушек.

Пролактинома, наиболее распространенная опухоль гипофиза, которая является причиной гиперпролактенемии у пациентов от 2 до 80 лет, однако у детей младшего возраста они встречаются реже. Кроме того, опухоль может происходить из бипотенциальных клеток, секретирующих пролактин и гормон роста, либо из двух различных аденом и производить разные гормоны. С этой точки зрения симптомы гиперпролактенемии могут перекрывать другие эндокринные нарушения, связанные с нарушением функции гипофиза.

Диагностика пролактином нередко затруднена из-за отсутствия клинических симптомов и наличия опухоли гипофиза. У девушек, у которых встречаются чаще микроаденомы, поводом для обследования гипофиза является первичная аменорея. Макропролактиномы у мальчиков по данным ЭНЦ РАМН выявлены в 67% случаев [2]. Заболевание сопровождалось задержкой полового развития и масс-эффектом опухоли гипофиза (головные боли, нарушение зрения и др.). У детей и подростков с пролактиномой уровень пролактина в сыворотке крови значительно превышал нормы при макроаденомах.

Гипогонадизм при пролактиномах носит функциональный характер. Лечение проводится препаратами, имитирующими эффект дофамина. Хирургическое лечение применяют при непереносимости гормонального лечения или крайне агрессивного роста опухоли. Опухоли, которые невозможно удалить хирургически, облучают в пределах здоровых тканей. Возможно назначение ЗГТ.

Краниофарингиома — это доброкачественная опухоль головного мозга, эмбрионального происхождения. Чаще развивается у детей в возрасте 5–10 лет, редко у взрослых. Частота встречаемости у мальчиков и девочек одинаковая. Краниофарингиомы нередко в течение многих лет остаются нераспознанными и являются случайной находкой.

Основные симптомы связаны с механическим сдавлением опухолью гипоталамо-гипофизарной области, что может сопровождаться снижением секреции гонадотропных гормонов, гормонов роста. Ранними симптомами являются жалобы на головные боли, тошноту, рвоту, нарушение зрения. В младенческом возрасте проявление заболевания связано с дефицитом соматотропного гормона, но может развиваться клиника полигландулярной недостаточности. В пубертатном периоде доминируют признаки гипоГ. Поражение нейрогипофиза и оптической хиазмы определяют симптомы несахарного диабета и нарушения зрения [3].

Компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) дают возможность определить точные размеры краниофарингиом, соотношение их узловой и кистозной частей, размеры и локализацию.

Краниофарингиома не имеет тенденцию к росту, и необходима выжидательная тактика. Однако в случаях, сопровождающихся выраженными неврологическими проявлениями, применяют современные высокотехнологичные методы удаления (хирургические и лучевые).

Приобретенный гипогонадотропный гипогонадизм (гипоГ) может быть вызван употреблением наркотических веществ и алкоголя, инфильтративным или инфекционным поражением гипофиза, гиперпролактенемией, облучением тканей мозга, изнурительными спортивными тренировками, а также системными заболеваниями: гемохроматозом, саркоидозом и гистицитозом Х.

Гипогонадизм, вызванный нечувствительностью рецепторов к гормонам

Ингибирующие мутации ЛГ-РГ- и ЛГ-рецепторов, ферментативные дефекты стероидного биосинтеза и рецепторного связывания андрогенов у мальчиков вызывают развитие ложного мужского гермафродитизма. Аналогичные нарушения у девочек не влияют на формирование гениталий, но период полового созревания задерживается.

Дефект рецепторов ЛГ-РГ

Описано большое количество мутаций для гена рецептора ЛГ-РГ. Он играет основную роль в регуляции секреции ЛГ и ФСГ. Инактивирующие мутации этого гена вызывают блокирование связывания его с ЛГ-РГ [4]. У мальчиков это приводит к гипоплазии или полному отсутствию клеток Лейдига. Клиническая картина характеризуется выраженным гипогонадизмом из-за снижения функциональной активности клеток Лейдига. Дефицит тестостерона нарушает развитие мужских гениталий до рождения и формирует гипогонадизм у юношей, часто бесплодие. При типично мужском кариотипе пациент имеет женские наружные половые органы и небольшие тестикулы, расположенные в малом тазу, брюшной полости или в паху. Дифференцировка пола по мужскому типу внутренних и наружных гениталий в период эмбрионального развития не страдает. Это связано с тем, что хориогонин в период внутриутробного развития компенсирует недостаток или отсутствие действия ЛГ. У части лиц не развиваются вторичные половые признаки, такие как оволосение, в период полового созревания.

Гетерогенность мутаций определяет разнообразие клинических проявлений. Пациенты могут иметь ряд аномалий половых органов: микропенис, гипоспадия, расщепление мошонки. Из-за этих нарушений наружные половые органы трудно трактовать как мужские или женские.

Женщины с аналогичными мутациями, вызывающими гипоплазию клеток Лейдига у мужчин, имеют нормальные наружные половые органы, но менструации могут начаться позже (после 16 лет) и иметь нерегулярный характер. Эти мутации также подавляют овуляцию и приводят к бесплодию.

Синдром полной резистентности к андрогенам (синдром Морриса, или синдром тестикулярной феминизации)

Дети, страдающие синдромом полной резистентности к андрогенам, имеют нормальные наружные женские гениталии и мужской кариотип (46XY). При синдроме тестикулярной феминизации выявляют точечные мутации в гене андрогеновых рецепторов в цитоплазме, клетки мишени не воспринимают андрогеновые гормоны. Дети, страдающие этим синдромом, имеют мужской кариотип (46XY), но наружные половые органы сформированы по женскому типу [5].

У них первичная гонада эволюционирует в тестикул и в эмбриональном периоде секретирует тестостерон и АМГ. Последний способствует полному регрессу протоков Мюллера, из которых развиваются матка, фаллопиевы трубы. Но отсутствие андрогенного стимула на урогенитальный синус является причиной формирования наружных половых органов по женскому типу.

У новорожденных женский пол не вызывает сомнений. В пубертатном периоде происходит перестройка тела согласно женскому фенотипу. Поводом обращения к врачу является первичная аменорея.

Поскольку оволосение по женскому и мужскому типу зависит от тестостерона, большинство больных не имеют волос или они очень скудные. При ультразвуковом исследовании выявляются тестикулы по ходу пахового канала или в ткани «половых губ». Уровень тестостерона и ЛГ-гормона повышен, содержание ФСГ в норме. При гистологическом исследовании тестикул выявляется гиперплазия клеток Лейдига и Сертоли.

Неопущенные тестикулы рекомендуется удалять в раннем возрасте из-за риска озлокачествления. Однако есть мнение, что операцию можно отложить до времени, когда подросток сам сможет сделать выбор пола. В этом же возрасте решают вопрос о реконструктивной операции у девочек с целью увеличения глубины влагалища.

Синдром Рейфенштейна (синдром неполной резистентности к андрогенам)

Генетическое заболевание, сцепленное с Х-хромосомой и связанное с нарушением клеточной чувствительности к андрогенам. Считается, что синдром является одним из вариантов тканевой чувствительности к андрогенам. Описано более 400 мутаций гена, ответственного за синтез рецептора к андрогенам [6].

Частичная или неполная чувствительность к андрогенам охватывает широкий спектр клинических фенотипов. Разнообразие симптомов заболевания зависит от выраженности нарушения тканевой чувствительности к андрогенам. У детей при неполной андрогеновой нечувствительности выявляется мошоночная или пениальная гипоспадия, сочетающаяся с микропенисом, искривлением его. Мошонка развита нормально, но тестикулы гипоплазированы. Сперматогенез нарушен. В пубертатном возрасте у больных выявляется гинекомастия, слабое половое оволосение. Характерно в этот период повышение ЛГ, тестостерона, эстрадиола.

Показана заместительная терапия андрогенами, хирургическое лечение гипоспадии.

Диагностика

При анализе анамнестических данных следует выяснить особенности пубертатного созревания у родителей пациента, братьев и сестер, для исключения конституциональных форм позднего пубертата.

При внешнем осмотре необходимо обратить внимание на тип тело­сложения, соответствие возрастной норме и пропорциональность развития. При многих врожденных синдромах становление гипогонадизма можно заподозрить еще в раннем возрасте. Морбидное ожирение с сопровождающимся нарушением зрения, отставанием умственного развития, врожденными аномалиями других органов (крипторхизм, полидактилия и др.) требует исключения синдромов Прадера–Вилли, Барде–Бидля. Истинная гинекомастия, сочетающаяся с гипогонадизмом, встречается при синдроме Кляйнфельтера, гиперпролактинемии, нарушениях синтеза тестостерона, дефектах рецепторного связывания его (тестикулярная феминизация) [7].

Клиническая оценка полового развития проводится по классификации Tanner. Объем тестикул у мальчиков сравнивают по орхидометру. Наличие только полового оволосения даже третьей степени по Tanner у больных с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом не свидетельствует о половом созревании. В физиологических условиях увеличение секреции андрогенов надпочениками предшествует пубертату. Если признаки начала пубертата появились своевременно, то нормальное половое созревание происходит более чем у 95% подростков.

Определение костного возраста необходимо для дифференциальной диагностики конституциональных форм. У таких подростков биологический возраст отстает от паспортного на два и более года. Если костный возраст достиг 13 лет у девочек и 14 лет у мальчиков, при этом нет клинических или гормональных признаков начала полового созревания, скорее всего, имеет место снижение гонадотропного влияния, даже при нормальном уровне гонадотропинов. Тем не менее, в настоящее время нет точных лабораторных тестов, позволяющих надежно различить эти два состояния.

Для исключения опухолей и врожденных аномалий развития гипоталамо-гипофизарной области применяют высокотехнологичные методы исследования (компьютерную и магнитно-резонансную томографию). Всем больным показано офтальмологическое обследование, позволяющее выявить симптомы застоя, сужение полей зрения, наличие пигментного ретинита.

Девочкам с задержкой полового развития следует проводить ультразвуковое исследование органов малого таза (яичников, матки и др.). При агенезии или дисгенезии гонад последние визуализируются в виде тяжей. У мальчиков поводом для УЗИ является крипторхизм или аномалии полового члена (микропенис, гипоспадия, урогенитальный синус).

Всем больным с гипогонадизмом, сочетающимся с гонадными и генитальными аномалиями, следует проводить цитогенетическое обследование для исключения генетических синдромов [8].

Определение уровня гонадотропных и половых гормонов позволяет в большинстве случаев провести дифференциальный диагноз между первичным и вторичным гипогонадизмом. Многократно превосходящий базальный уровень ЛГ и ФСГ уже в начале пубертата характерен для большинства врожденных форм гипергонадотропного гипогонадизма (гиперГ). У больных с синдромом Кляйнфельтера, у которых первично повреждается герминтативный эпителий, приводящий к недостаточности клеток Сертоли, уровень ФСГ в пубертатный период более высокий по сравнению с концентрацией ЛГ.

Низкое содержание ЛГ, ФСГ и половых стероидов наблюдается при гипоГ и конституциональной задержке роста и полового развития, что затрудняет дифференциальную диагностику между ними. В этом случая следует провести функциональную пробу с аналогом ЛГ-РГ (диферелином). Подкожно вводится 0,1 мг препарата. Забор образцов крови осуществляется до и через 1, 4 часа после его введения. О пубертатном характере секреции гонадотропинов свидетельствует уровень ЛГ, превышающий 10 ЕД/л. Такой ответ на введение препарата у мальчиков в возрасте 14 лет и старше с отсутствием вторичных половых признаков, имеющих препубертатный базальный уровень гонадотропинов, будет свидетельствовать о функциональной задержке полового развития и позволит исключить гипоГ [9]. В практике можно использовать тест с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) для дифференциальной диагностики гиперГ и гипоГ. При подозрении на гипопитуитаризм проводятся исследования на адренокортикотропный, тиреотропный, соматотропный гормоны, пролактин.

Лечение

Патогенетическая терапия заболеваний, вызванных мутациями различных генов, контролирующих половое развитие и половое созревание, отсутствует. В большинстве случаев терапия симптоматическая и заместительная, которая должна проводиться пожизненно. Однако она не всегда увеличивает фертильность и объем тестикул.

При гипогонадизме вопрос о сроках начала заместительной гормональной терапии у таких пациентов должен решаться индивидуально. С одной стороны, поздний пубертат сочетается с более благоприятным ростовым прогнозом. С другой, следует помнить, что позднее половое развитие приводит к формированию евнухоидных пропорций тела и может сопровождаться значительными психологическими проблемами.

У мальчиков как с гиперГ, так и с гипоГ для развития костной и мышечной массы применяют преимущественно пролонгированные препараты тестостерона: Тестостерона энантат, Сустанон-250, Омнадрен-50. Начинать прием этих препаратов рекомендуется при достижении костного возраста 13 лет. В случаях, когда гипогонадизм сопровождается формированием евнухоидных пропорций тела (синдром Кляйнфельтера, Паскулиани и др.), лечение можно начинать при достижении костного возраста 12 лет. Вводят препараты каждые 3–4 недели. На первом году доза препарата составляет 50 мг, на втором — 100 мг, на третьем — 200 мг. С заместительной целью эти препараты выпускаются в виде пластырей. Для инициации пубертата у мальчиков с гипоГ можно применять сочетанную терапию препаратами ХГЧ и препаратами андрогенов. У взрослых пациентов для стимуляции сперматогенеза рекомендуется сочетать препараты, обладающие ЛГ- и ФСГ-активностью.

У девочек с гипогонадизмом заместительная терапия проводится препаратами эстрогенов, начиная с 13–14 лет при достижении костного возраста 11–11,5 лет. Из препаратов рекомендуется этинилэстрадиол (Микрофоллин) в дозе 0,1 мкг/кг веса в сутки первые шесть месяцев, затем можно увеличить до 0,2–0,3 мкг/кг веса в сутки. Через год лечения эстрогенами можно перейти к циклической заместительной терапии эстроген-гестагенными препаратами: Дивина, Трисеквенс и др. У девочек с синдромом Шерешевского–Тернера в последние годы широко применяют в лечении этого заболевания рекомбинантный соматотропный гормон, который ускоряет рост и стимулирует костеобразование. Начальная доза составляет 0,05 мг/кг в день. У больных старше 8 лет лечение гормоном роста можно сочетать с анаболическими стероидами. Доза оксандролона составляет 0,05 мг/кг в день [10].

У больных с множественным дефицитом гормонов гипофиза вначале до введения половых стероидов следует проводить заместительную гормональную терапию (глюкокортикодами, минералокортикоидами, тиреоидными, соматотропными). Пациенты, получающие гормональную терапию, требуют регулярного контроля гормонального фона, как правило, каждые 3–6 месяцев.

Хирургическое лечение проводится при крипторхизме как можно раньше, чтобы избежать опухолевого перерождения и перекрута яичка в зрелом возрасте.

Открытым остается вопрос, стоит ли удалять ткани половых желез. Из-за значительного риска гонадобластом и карцином гонады должны быть удалены у женщин с кариотипом? содержащим Y-хромосому (у девочек с синдромом Свайера, с синдромом Шерешевского–Тернера). Мужчинам с нефункционирующими тестикулами следует проводить орхэктомию с последующим протезированием.

Преодоление проблемы бесплодия при гипоГ возможно с помощью современных репродуктивных технологий — посредством внутриматочной инсеминации, экстракорпорального оплодотворения, получения спермы при помощи микродиссекции из ткани яичка.

Литература

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Источник

Органические причины нарушения полового созревания у подростков

Обобщены современные представления о физиологии полового развития. Рассмотрены основные причины органических нарушений половой дифференцировки и полового созревания, методы диагностики, подходы к лечению.

Summarizes the current understanding of the physiology of sexual development. The main causes of organic disorders of sexual differentiation and puberty, diagnostic methods, treatment approaches.

Половое созревание это процесс, который начинается в эмбриональном периоде и продолжается в период пубертата, подготавливая организм к репродуктивной функции.

Наступление пубертата контролируется всеми эндокринными железами, но ведущую роль играет гипоталамо-гипофизарная система, которая активирует выработку овариальных и тестикулярных гормонов, оказывающих свое биологическое действие практически на все ткани.

Возраст начала пубертата у детей имеет достаточно широкий диапазон. Прежде всего, он зависит от этнической принадлежности, пола, состояния здоровья, генетической предрасположенности, некоторых факторов внешней среды. Так, холодный климат ассоциирован с более поздним началом полового созревания в популяции. Для детей европейской популяции в 95% случаев пубертат наступает в возрастном интервале от 8 до 13 лет у девочек и от 9 до 14 лет у мальчиков. Половое созревание начинается с появления импульсной секреции лютеинизирующего гормона релизинг-гормона (ЛГ-РГ) в гипоталамусе, который стимулирует выработку в гипофизе фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ).

Ранние стадии мужского и женского полового созревания очень похожи. Для становления пубертатной фазы характерно ночное пульсирующее увеличение выброса ЛГ-РГ. Ночной пик ЛГ у мальчиков вызывает более высокий подъем уровня тестостерона. У девочек увеличивающаяся амплитуда колебаний ЛГ стимулирует тека-клетки яичников, в которых вырабатывается тестостерон и в меньшей степени прогестерон. В зернистых клетках яичников под воздействием ФСГ, который вызывает усиление активности ароматазы, основная часть тестостерона конвертируется в эстрадиол. Максимальная концентрация эстрадиола наблюдается в дневное время, т. к. для его образования в яичниках нужен более длительный период времени.

Клинически уровень полового созревания оценивают соответственно критериям шкалы Таннера. Задержкой полового развития считается отсутствие или неполное развитие вторичных половых признаков у детей, достигших максимального возраста нормального пубертата. У мальчиков средний возраст проявления первых признаков полового созревания, а именно увеличение объема тестикул (более 4 мл), около 14 лет. В то время как у девочек развитие грудной железы, как признак начала пубертата, происходит в среднем на 1–2 года раньше [1].

Половое и подмышечное оволосение, которое обусловлено надпочениковыми андрогенами, не является признаком созревания и может встречаться у пациентов с выраженными симптомами гипогонадизма.

Задержка начала созревания может быть связана с нарушением в одном из звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной цепочки. В подавляющем числе позднее начало пубертата встречается у подростков с семейной предрасположенностью к замедлению роста. В ее основе лежит функциональная незрелость нервных механизмов, которые запускают импульсную секрецию ЛГ-РГ. В этом случае препубертатная скорость роста нормальная, но скелетное созревание и подростковый скачок роста происходят позже [2].

Однако у 0,1% детей позднее начало полового созревания связано с органической патологией. Врожденные или приобретенные аномалии центральной нервной системы (ЦНС) и гипоталамо-гипофизарных структур вызывают полное или частичное нарушение способности гипоталамуса секретировать ЛГ-РГ или гипофиза — вырабатывать ЛГ и ФСГ, что приводит к развитию гипогонадотропного гипогонадизма (гипоГ). Дефект гонад, врожденного или приобретенного характера, которые неспособны к выработке достаточного количества половых гормонов, лежит в основе гипергонадотропного гипогонадизма (гиперГ). Соматические заболевания, приводящие к хронической гипоксии или нарушению белкового обмена, также имеют большое значение в развитии гипогонадизма: синдром нарушенного кишечного всасывания, не компенсированные врожденные пороки сердца, хронические заболевания печени и почек, сахарный диабет и др.

Выделяют три основные формы органического гипогонадизма: первичный, вторичный и гипогонадизм, вызванный нечувствительностью рецепторов к гормонам [3].

Первичный гипогонадизм

Первичный, или гипергонадотропный, гипогонадизм встречается при нарушениях синтеза стероидных гормонов половыми железами. По принципу обратной связи дефицит половых гормонов стимулирует выработку в гипофизе ФСГ и ЛГ. Органические формы гипергонадотропного гипогонадизма чаще связаны с врожденными хромосомными и генетическими аномалиями. Редко встречаются формы гиперГ с отсутствием гонад, но с нормальным хромосомным набором.

Процесс гонадной и генитальной дифференцировки происходит в период раннего эмбриогенеза. Развитие половых желез обусловлено набором половых хромосом (ХХ и ХУ), определяющих генетический пол. Они инициируют трансформацию первичной биопотенциальной гонады в тестикул или яичник, что в конечном счете формирует гонадный пол.

Для нормального формирования мужского фенотипа необходима интактная У-хромосома с локализацией на ней гена SRY (sex-determining on Y chromosome), а также нормальная функция Х-хромосомы с наличием на ней гена, ответственного за рецепторы к андрогенам.

Для последующей дифференциации органов по мужскому типу необходима достаточная секреция тестостерона клетками Лейдига и выработка антимюллерова гормона (АМГ) клетками Сертоли, а также наличие в клетках-мишенях фермента a-редуктазы.

Тестостерон требуется для развития вольфовых протоков, что приводит к образованию из них придатка яичка, семявыносящих протоков и семенных пузырьков. Активность АМГ вызывает регресс мюллеровых протоков. Под воздействием интратестикулярного тестостерона количество семенных канальцев увеличивается во внутриутробном периоде. Кроме того, тестостерон необходим для развития предстательной железы, полового члена и мошонки. В этих органах тестостерон превращается в более активный метаболит дигидротестостерон (ДГТ) под действием фермента 5-a-редуктазы. Интратестикулярный тестостерон необходим для поддержания сперматогенеза и препятствует апоптозу зародышевых клеток.

Дефект в любом звене этого механизма ведет к нарушению половой дифференцировки и развитию органов по женскому типу.

Формирование яичника из первичной гонады происходит позже, чем у плода мужского пола. Предшественники ооцитов окружаются веретенообразными клетками, которые в последующем превращаются в гранулезные клетки. Совокупность ооцита и гранулезных клеток образует примордиальный фолликул. В последующем наружный слой веретенообразных клеток видоизменяется в тека-клетки. Гранулезные и тека-клетки составляют основу стероидсекретирующих структур яичника. Гормональная активность ячников в фетальный период минимальна.

При отсутствии андрогенов в период раннего внутриутробного развития вольфовы протоки редуцируются. Из мюллерова канала формируются маточные трубы, матка и верхняя треть влагалища.

Характер и степень повреждения гонад и генитальной дифференцировки зависит от времени внутриутробного повреждения. На самом раннем этапе дифференциации пола (2–7 неделя) для эмбрионов любого пола мутация аутосомных генов приводит к дисгенезу гонад у плода.

На 7–10 неделе из первичной биопотенциональной гонады формируется тестикул или яичник, что определяется влиянием генов, находящихся на половых хромосомах. Отсутствие гена SRY у детей с нормальным мужским кариотипом приводит к дисгенезии тестикул. Наличие гена SRY у детей с нормальным женским кариотипом приводит к формированию первичной гонады в тестикул (ХХ-мужчины).

Дифференцировка внутренних и наружных гениталий (фенотипический пол) происходит на 9–14 неделе. У плода мужского пола это зависит от функциональной активности эмбриональных тестикул. В этот период формируются различные варианты ложного мужского и женского гермафродитизма. Дефект секреции АМГ у мальчиков приводит к образованию у них матки и фаллопиевых труб в сочетании с бесплодием. Дефект биосинтеза тестостерона и дигидротестостерона — к феминному или бисексуальному строению наружных гениталий при нормально развитых тестикулах. У девочек экстрагонадная секреция тестостерона (ВДКН) вызывает андрогенизацию наружных гениталий при нормально сформированных яичниках. Повышенная экспрессия АМГ приводит к агенезии матки и влагалища (синдром Рокитанского).

Итак, мутация генов, контролирующих процессы половой дифференцировки, в сочетании с мутациями аутосомных генов способствует формированию различных клинических синдромов [4].

Врожденные формы

Синдром Кляйнфельтера

Это генетическое заболевание, характеризующееся дополнительной женской половой Х-хромосомой (47ХХY). Реже встречаются мозаичные формы (46ХY/47XXY). Частота данного синдрома колеблется в пределах 1 на 500–700 новорожденных мальчиков. Патология возникает в результате нарушения расхождения хромосом на ранних этапах формирования яйцеклеток и сперматозоидов. Дополнительная Х-хромосома не влияет на формирование тестикул и наружных гениталий по мужскому типу, но сперматогенез нарушен [5].

Юноши с синдромом Кляйнфельтера, как правило, выше своих сверстников, так как линейный рост продолжается дольше. Формируются евнухоидные пропорции тела: длинные конечности, высокая талия, бедра относительно шире пояса верхних конечностей, избыточное отложение жира в области сосков, живота, у гребешков подвздошных костей; мышцы дряблые, слабые, голос высокий, детский. Характерна пубертатная смешанная гинекомастия. Тестикулы небольших размеров, плотные на ощупь.

Дефицит андрогенов приводит к замедленному или неполноценному половому созреванию, а в дальнешем к бесплодию. Степень вирилизации больных варьирует, но в большинстве случаев отмечается оволосение лобка по женскому типу, а также недостаточный рост волос на лице. Возможна патология урогенитального тракта: крипторхизм, гипоспадия и микропенис.

У части больных выявляются признаки костной дисплазии: «готическое» небо, искривление нижних конечностей, деформация грудины. Со стороны сердечно-сосудистой системы обнаруживают разнообразные врожденные пороки сердца.

По сравнению со здоровыми такие подростки в будущем имеют повышенный риск рака молочной железы, системных заболеваний (красная волчанка и др.). У этих больных могут быть проблемы с обучением, трудности контакта с людьми, но индивидуальные черты личности различаются.

Специфического лечения нет. Проводится пожизненная заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратами тестостерона, начиная с 13–14 лет.

Синдром Шерешевского–Тернера

Синдром Шерешевского–Тернера (СШТ) представляет собой хромосомную мутацию, которая влияет на рост и развитие девочек. Частота возникновения приблизительно 1 на 2500 новорожденных, но значительная часть приходится на неразвивающиеся беременности и мертворождение. Хромосомная аномалия определяется отсутствием одной Х-хромосомы (моносомия 45ХО) или ее дефектом (45ХО/46ХХ,45ХО/XY)

Наиболее общая черта СШТ — низкорослость, которая очевидна уже в 5-летнем возрасте. До этого возраста темпы роста относительно приемлемы. В патогенензе низкорослости имеют значение генетические нарушения, связанные с делецией гена SHOX. Низкий рост у таких пациенток сочетается с костными аномалиями: девиацией локтевых суставов, искривлением костей голеней, изменением костей позвоночника (короткая шея), укороченем IV и V пальцев рук, пятый палец нередко искривлен, недоразвитие лицевого скелета, «готическое» небо. Характерна остеопения в пубертатном возрасте.

Структурные аномалии Х-хромосомы приводят к двухсторонней дисгенезии гонад. При наличии только одной Х-хромосомы овоциты яичника подвергаются дегенерации еще до рождения. Половой инфантилизм встречается у 95–98% пациентов с СШТ. Ранняя потеря функции яичников при СШТ сопровождается высокой гипоталамо-гипофизарной реакцией. Первое время яичники развиваются нормально, но яйцеклетки (ооциты), как правило, преждевременно редуцируются и большая часть овариальной ткани дегенерирует еще до рождения. Строма яичников фиброзируется, и они превращаются в «strеak»-гонады [6]. В пубертатный период уровень ФСГ резко повышается. Однако у большинства девочек не начинается половое созревание без гормонального лечения, и они не могут забеременеть. Вторичное оволосение — лобковое и подмышечное — развивается спонтанно к 12 годам у всех девочек с СШТ под влиянием надпочечниковых андрогенов. Лишь небольшой процент девочек сохраняют нормальную функцию яичников в юношеском возрасте. Также высокий риск заболеваний щитовидной железы (хронический аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, гипертиреоз) и развития сахарного диабета 2-го типа.

Около 30% девочек с СШТ имеют дополнительную кожную складку на шее (крыловидная шея), низкий уровень роста волос на задней поверхности шеи, отечность рук и ног (лимфедема), пороки почек (подковообразная, гипоплазия, удвоение мочевыводящих путей). От трети до половины пациенток рождаются с пороком сердца (коарктация аорты, дефект аортального клапана, стеноз легочной артерии и др.). Осложнения, связанные с этими пороками, потенциально опасны для жизни. Высокое артериальное давление распространено у женщин с СШТ. Это может быть связано с коарктацией аорты или заболеванием почек, хотя часто причину найти не удается.

У девочек с СШТ часто развивается хронический средний отит, особенно в раннем возрасте, что в конечном итоге может привести к снижению слуха. Такие дети должны регулярно наблюдаться ЛОР-врачом.

Большинство девушек и женщин с СШТ имеют нормальный интеллект. Но возможны задержки моторного развития и поведенческие проблемы.

Лечение включает в себя несколько направлений. Инъекции гормона роста в раннем детстве позволяют увеличить конечный рост на несколько сантиметров. Терапию эстрогенами рекомендуется назначать в возрасте 15 лет, когда костный возраст достигает максимума. Эстроген-гестагенные препараты применяются в период, когда нужно поддержать фертильность.

Синдром Нунан

Встречается с частотой 1 на 10 000–25 000 всех новорожденных. Фенотипически дети схожи с синдромом Шерешевского–Тернера, но в отличие от последнего имеют нормальный набор хромосом (46XX или 46XY). Заболевание встречается у мальчиков и у девочек [6].

Дети с синдромом Нунан имеют выраженные симптомы дисэмбриогенеза: широко расставленные бледно-голубые или сине-зеленые глаза, низко посаженные уши, высокое арочное небо, небольшую нижнюю челюсть (микрогнатия). У многих детей короткая шея с избытком кожной ткани и низкая линия роста волос на задней части шеи. Около 50–70% низкорослые. При рождении они, как правило, имеют нормальную длину тела и вес, но со временем рост замедляется (низкий уровень соматотропного гормона (СТГ)). Специфическая деформация грудной клетки по типу «куриная грудь» (pectus carinatum) или «воронкообразная грудная клетка» (pectus excavatus) сочетается со сколиозом.

Большинство пациентов имеют порок сердца — наиболее часто стеноз легочной артерии, гипертрофическую кардиомиопатию. Нарушение в свертывающей системе крови проявляются чрезмерной кровоточивостью: длительными кровотечениями после травм или операций. У женщин отмечают меноррагии и родовые кровотечения.

У мальчиков часто встречается задержка полового развития. У большинства из них выявляется крипторхизм и гипоплазия тестикул, фертильность нарушена. Девочки с синдромом Нунан обычно не имеют отставаний в половом развитии и нарушений фертильности.

Большинство детей интеллектуально развиваются нормально, однако встречаются больные с выраженным снижением мнестико-интеллектуальных функций.

Синдром Свайера при 46ХY (чистая дисгенезия)

Для больных с этим синдромом характерен женский фенотип — наружные и внутренние половые органы (матка и фаллопиевые трубы). В пубертатном возрасте отмечается недостаточное развитие вторичных половых признаков, первичная аменорея, гипергонадотропный гипогонадизм. Вместо половых желез у них имеются скопления неразвитой ткани (стрековые гонады), неспособные секретировать тестостерон и АМГ. Кариотип определяется как 46ХY. Эти аномальные половые железы часто малигнизируются, поэтому должны быть хирургически удалены в раннем детстве. Синдром встречается с частотой 1 на 30 000 новорожденных. Гонадный дисгенез вызывается мутацией гена SRY [7].

Пациенты с синдромом Свайера обычно выглядят как женщины и идентифицируют себя соответственно. ЗГТ начинают в подростковом возрасте, чтобы вызвать менструацию и развитие женских вторичных половых признаков, таких как развитие груди и оволосение. ЗГТ также помогает предотвратить остеопороз. Женщины с этим синдромом не имеют собственных яйцеклеток, но могут выносить беременность с помощью донорского эмбриона. В связи с риском перерождения стрековых гонад в злокачественную опухоль рекомендуется их удалять.

Сертолиноклеточный синдром (Дель Кастильо)

Синдром изолированной аплазии сперматогенного эпителия сравнительно редкое заболевание, характеризуется азооспермией при нормальном уровне тестостерона и ЛГ, но повышенном уровне ФСГ. Больные в физическом и половом развитии мало отличаются. Ведущим симптомом заболевания является бесплодие, кариотип нормальный (46XY), в очень редких случаях может отмечаться легкая гипоплазия яичек. При биопсии обнаруживается умеренное уменьшение извитых канальцев, отсутствие предшественников сперматозоидов и зародышевых клеток. Семенные канальцы выстланы только клетками Сертоли. Гистологическая картина напоминает ткань допубертатного тестикула. Функция клеток Лейдига не нарушена. Уровень тестостерона нормальный.

Приобретенные формы

Гипергонадотропный гипогонадизм развивается у больных в результате хирургической операции (опухоль, острый некроз тестикул), воспаления (при вирусном, туберкулезном паротите), телегамма- и химиотерапии. Длительное наблюдение за детьми с различными эндокринопатиями позволило выявить гонадную недостаточность у 42% у них.

Вторичный (центральный, гипогонадотропный) гипогонадизм

ГипоГ формируется в случае нарушения способности секреции гипоталамусом ЛГ-РГ или аденогипофизом — ЛГ и ФСГ. Результатом дефицита гонадотропинов является резкое снижение биосинтеза половых стероидов в тестикулах или в яичниках. Причиной гипоГ может быть врожденная и приобретенная патология гипоталамуса и гипофиза. В подавляющем числе случаев эта форма гипогонадизма диагностируется у юношей. У девушек это проявляется, прежде всего, первичной аменореей, которая может иметь множество других причин, в том числе при anorexia nervosa, травмах и опухолях ЦНС.

В норме ЛГ-РГ секретируется нейронами гипоталамуса. Выделение нейронами этого гормона носит импульсный характер. Последнее является необходимым условием для нормального функционирования гонадотропных клеток гипофиза. ЛГ в мужском организме стимулирует синтез андрогенов (С-19-стероидов), а ФСГ регулирует сперматогенез в тестикулах. В женском организме ЛГ также поддерживает биосинтез андрогенов, ФСГ стимулирует ароматизацию (ферментативная реакция), превращая андрогены в эстрогены. Синтез гормонов осуществляется под контролем различных генов, мутация которых может сопровождаться гипогонадизмом [8].

Клинически гипоГ проявляется симптомами дефицита андрогенов и отсутствием или задержкой полового созревания.

Врожденные формы

Большое количество пациентов с данной патологией свидетельствует о еще не известных мутациях в генах. Исследования в этом направлении привели к открытию нескольких генов, которые необходимы для развития и правильного функционирования ГЛ-РГ-зависимых нейронов гипоталамуса, дисфункция которых может привести к гипоГ без выпадения обоняния и с выпадением, как при синдроме Кальмана.

У отдельных мутаций разная пенетрантность и экспрессивность. Есть два биологических пути, которые могут привести к гипоГ. Первый берет начало в эмбриологии. ЛГ-РГ-секретирующие нейроны мигрируют из обонятельной луковицы к гипоталамусу во время эмбриогенеза. Мутации, которые мешают этой миграции, приводят к гипогонадизму с выпадением обоняния, т. е. к синдрому Кальмана. Второй путь предполагает наличие мутаций, которые вызывают аномальную низкую активность ЛГ-РГ-секретирующих нейронов, прошедших нормальный путь миграции. Соответственно, развивается гипогонадизм без нарушений со стороны обоняния. Заболеваемость врожденным гипоГ встречается с частотой 1–10:100 000 живорожденных, две трети случаев приходится на синдром Кальмана, остальные это идиопатические формы.

Синдром Кальмана

Характеризуется задержкой или отсутствием полового созревания в сочетании с нарушением обоняния [8]. По разным оценкам встречается у 1 на 10 000–86 000 новорожденных, чаще у мальчиков. Исследователи выделяют четыре формы синдрома Кальмана (4-го типа), которые отличаются своей генетической природой. Наиболее распространенной формой является синдром Кальмана 1-го типа. Гипогонадизм при этом синдроме связан с дефицитом ЛГ-РГ. Дефект секреции гонадолиберина приводит к отсутствию или выраженному дефициту ЛГ.

У новорожденных часто выявляют микропенис и крипторхизм. В период полового созревания у юношей не развиваются вторичные половые признаки, такие как рост волос на лице и теле, изменение тембра голоса. Девушки не менструируют, молочные железы формируются плохо или не развиваются вовсе. Больные высокого роста с евнухоидными пропорциями тела.

При синдроме Кальмана обоняние либо уменьшается (гипосмия) или полностью отсутствует (аносмия). Этот специфический признак отличает синдром Кальмана от других форм гипоГ, которые не влияют на обоняние. Нужно учитывать, что часто люди не подозревают о дефекте обоняния, пока это не обнаружится специальными тестами. Обонятельные нейроны, так и нейроны, секретирующие ЛГ-РГ, в период эмбриогенеза совместно формируются, а затем мигрируют в разные отделы мозга. При этом синдроме формирование обоих нейронов происходит нормально, а миграция нарушена.

Клинические симптомы синдрома варьируются даже среди одной семьи: односторонняя почечная агенезия, «заячья губа» и «волчья пасть», «готическое» небо, хаотичные движения глазных яблок, потеря слуха и аномалии развития зубов. У некоторых пациентов диагностируют бимануальную синкенезию, при которой движения одной стороны зеркально повторяются другой. Бимануальная синкенезия сильно затрудняет выполнение задач. требующих действий только одной рукой (игра на музыкальном инструменте).

Лечение заключается в длительном введении гонадотропинов. При резкой гипоплазии яичек наряду с хориогонином применяют препараты тестостерона. В дальнейшем возможно лечение только ХГЧ.

Синдром Паскуалини (синдром плодовитых евнухов)

Редкое заболевание, связанное с врожденной изолированной недостаточностью ЛГ и тестостерона. Содержание ФСГ в пределах нормы, сперматогенез активный. Некоторые авторы выявили у этой группы больных частичный дефицит ЛГ-РГ. Этого количества гормона достаточно, чтобы местно стимулировать клетки Лейдига для выработки тестостерона, необходимого для сперматогенеза и увеличения тестикул.

В пубертатном возрасте такие больные высокорослы, имеют евнухоидные пропорции тела, скудное оволосение на лице, подмышечных впадинах, лобке. Тестикулы нормальных размеров. Сперматогенез не нарушен [9, 10].

Септооптическая дисплазия (мутация гена HESX1, синдром Morsier)

Мутация гена HESX1 ассоциирована с септооптической дисплазией, синдромом врожденного гипопитуитаризма, гипоплазией зрительного нерва и агенезом срединных структур головного мозга. Ген HESX1 кодирует белок, который играет важную роль в раннем развитии мозга [5, 11]. Описано четыре мутации этого гена. Заболевание встречается с частотой 1 на 10 000 новорожденных. Признаки и симптомы данного синдрома варьируют, но существуют три характерные черты: гипоплазия зрительного нерва, нарушение формирование структур вдоль средней линии мозга и гипоплазия гипофиза.

Гипоплазия зрительного нерва вызывает нарушение зрения в одном или обоих глазах. Клинические симптомы в виде косоглазия, нистагма, снижения остроты зрения, а при исследовании глазного дна — атрофии зрительного нерва выявляются уже на первом году жизни. Вследствие задержки визуального развития у младенцев, которые кажутся слепыми, зрение может улучшиться в течение первых нескольких месяцев жизни. У детей с односторонней или ассиметричной двусторонней гипоплазией зрительного нерва снижение зрения стойкое и необратимое.

Характерной чертой дисплазии является неправильное развитие срединных структур мозга (мозолистого тела), разделяющих правое и левое полушарие. Следствием аномалии развития мозга является снижение интеллекта.

Недоразвитие гипофиза приводит к дефициту тропных гормонов, необходимых для нормального роста, полового развития и других важных функций. С возрастом нарастает отставание в физическом развитии и низкорослость. В пубертатном периоде развивается гипоГ. В тяжелых случаях пангипопитуитаризма, когда гипофиз не производит никаких гормонов, в крови наблюдается постоянная гипогликемия.

Симптомы септико-оптической дисплазии могут существенно различаться. Некоторые исследователи предполагают, что они проявляются группой связанных синдромов, а не каким-то одним. Около трети людей с диагнозом дисплазии сочетают все три группы симптомов, у большинства две главные особенности. В редких случаях синдром Morsier ассоциирован с повторными эпилептическими припадками, задержкой развития и нарушением координации.

Дети с пангипопитуитаризмом должны получать соответствующую ЗГТ.

Генетические дефекты формирования аденогипофиза

Более десятка генных мутаций могут вызвать гипоплазию гипофиза, у большинства из них не наблюдается дисплазии зрительных нервов (KAL, GNRHR, PIT1, PROP1). Наиболее изученными являются гены PIT1 и PROP [12]. Мутации этих генов вызывает дефицит тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина (ПРЛ), соматотропного гормона (СТГ), ЛГ и ФСГ, который может быть тотальный или парциальный. В детском возрасте чаще встречаются симптомы, связанные с дефицитом СТГ и ТТГ. В период созревания диагностируется отставание в половом развитии.

Мутация гена DAX1, ассоциированная с врожденной гипоплазией надпочечников и гипогонадотропным гипогонадизмом

Мутации в гене DAX1 вызывает Х-хромосомную врожденную надпочечниковую гипоплазию и гипопогонадотропный гипогонадизм. Ген DАX1 кодирует белок, который комплексируется с ядерным ДНК в гипоталамусе и гипофизе [13]. Роль DAX1 и других неопределенных аутосомно-рецессивных генов в развитии коры надпочечников пока не совсем ясна. DAX1 представляется необходимым для окончательной дифференцировки коры надпочечников у взрослых, но не у плода, поскольку последняя сохраняется у пациентов с делецией этого гена. Врожденная гипоплазия надпочечников встречается редко. Клинический опыт показывает, что эта болезнь встречается не так часто, как врожденная гиперплазия коры надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы (заболеваемость примерно 1 на 10 000–15 000 новорожденных по всему миру).

Врожденная гипоплазия коры надпочечников это потенциально смертельное заболевание при отсутствии ранней диагностики и лечения. Х-сцепленная врожденная гипоплазия надпочечников связана с дефицитом глицеролкиназы и мышечной дистрофией Дюшена. Дефицит глицеролкиназы приводит к повышению концентрации триглицеридов в крови.

Заболевание встречается только у мальчиков и связано с измененной X-хромосомой.

У заболевших детей после рождения развиваются симптомы первичной глюкокортикоидной и минералокортикоидной надпочечниковой недостаточности и им ошибочно ставят диагноз врожденной дисфункции коры надпочечников. У некоторых больных этот период может пройти относительно благополучно и проявляется в дальнейшем признаками хронической надпочечниковой недостаточности, а в период полового созревания задержкой пубертата [14]. ГипоГ сочетается с первичным дефектом сперматогенеза. У некоторых пациентов была диагностирована нейросенсорная глухота. Возможна внутриутробная задержка физического развития и аномалии наружных половых органов.

Изучение родословной больного позволяет заподозрить гипоплазию коры надпочеников. Похожие симптомы можно отметить у родственников мужского пола (братьев, дядей), но решающую роль в диагностике играет молекулярно-генетический анализ.

Продолжение статьи читайте в следующем номере.

Литература

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

Источник